Antes de la llegada de los españoles, las altas mesetas del este, cerca del río Magdalena, estaban habitadas por una tribu amerindia, los Chibchas. Buenos agricultores, eran también excelentes orfebres y se han encontrado cantidades de pequeños objetos (collares, figuras) en oro o en tumbaga (una aleación de oro y cobre), que datan de 1000 a 1500 a.c.

En 1502, en su primer viaje al Nuevo Mundo, Cristóbal Colón exploró una parte del imperio de los Chibchas, en las costas septentrionales de la actual Colombia. Tras sus pasos, los conquistadores españoles establecieron en Darién, en 1510, su primera colonia sobre el continente americano. Atraidos por este nuevo "eldorado", los colonos progresaron rápidamente. En la costa, en primer lugar, fundaron Cartagena, después, Santa Marta. Hacia el interior, a continuación; Santa Fé de Bogotá - que sería más tarde Bogotá - fue conquistada por Gonzalo Jiménez de Quesada, en 1538.

La región fue, a partir de 1544, integrada al virreinato del Perú, antes de ser, en 1740, el centro del virreinato de la Nueva Granada. La economía de la colonia reposaba entonces, en gran parte, sobre la esclavitud: a los indios sucedieron los esclavos negros. También se sirvió de los recursos naturales del territorio (esmeraldas y otras piedras preciosas) y la presencia del istmo, que aseguraba el esplendor de las ciudades portuarias.

En 1810, las provincias de la Nueva Granada se reunieron en federación y decidieron romper con España. Frente a la represión dirigida por las autoridades españolas, el deseo de independencia fue sofocado por un tiempo. Sin embargo, los éxitos militares de Simón Bolívar sobre los españoles, un poco por todo el continente, devolvieron las esperanzas a los independentistas. Así, el 7 de agosto de 1819, el general Bolívar obtuvo una victoria decisiva en la batalla de Boyacá. Una vez en Bogotá, proclamó entonces la independencia de la Nueva Granada.

Algunos meses más tarde, el Congreso de Angostura (17 de diciembre de 1819) dio nacimiento al estado de Gran Colombia, que reunía la Nueva Granada, la actual Panamá y, después de su liberación, Venezuela y Ecuador. Esta experiencia no sobrevivió a su inspirador y, en 1830, después de la muerte de Bolívar, Venezuela, después Ecuador, hicieron secesión.